六月十日，作为谦信与幕府之间的联络人神余亲纲在这一天来到了越后府中馆，带来了足利义辉所下达的御下文。内容是令谦信负责对关东的攻略，讨伐朝定并且重建鹤冈八幡宫。并且足利义辉还对足利藤氏之前的反叛不予追究，还主动任命他为关东公方。
谦信看到这些后差点忍不住把御下文给撕了。要是真的与朝定开战，那么之前反对出兵的家臣们很有可能会被朝定所调略，特别是扬北众诸将。到时候还没进入关东自己倒成了光杆司令了。
足利义辉之所以敢下达这样的御下文，完全是受到了佐竹家、小田家、武田家、小田原伊势家、大崎家、葛西家、户泽家、桧山安东家等大名的鼓动。俗话说得好：“三人成虎”，有了这么多人的上书进言，足利义辉就算不想颁下御下文都不行。毕竟为了维护将军家的权威和仲裁能力，足利义辉只能这样做。
而且当足利义辉得知朝定派兵北上先后攻灭最上家、伊达家这两家世袭探题家的大名后就已经很愤怒了。这两家数任家督年年派人上洛献金从不间断，这下自己的财路都断了。再加上之前朝定派家臣穴泽俊光率军攻入相模镰仓，将自己任命的关东公方足利义氏杀害。足利义辉将新仇旧怨加起来后就断定朝定有不臣之心，若不及早剪除，那么就很有可能是取代足利家。
足利义辉虽然判定了朝定为幕府之敌，但是朝廷方面就不这么认为了。正亲町天皇好不容易获得了关东三万石土地当御料所，皇家总算告别了卖字画度日的生活，他可不想一夜回到解放前。朝中的不少公卿如关白近卫前嗣、权大纳言劝修寺晴秀、参议山科言继（朝廷财物担当）等也与正亲町天皇的态度是一样的。朝廷方面直接驳回了足利义辉所提出的“将藤原朝定指认为朝敌”请求。
由于这档子事一出后，关白近卫前嗣终于能如愿以偿的前往关东一次，以示朝廷与朝定是站在同一条战线上的。这次，近卫前嗣还带上了正亲町天皇的纶旨，朝定的修理大夫一职擢升为左近卫大将兼任镇守府将军为从三位（此时的足利义辉以征夷大将军兼任参议、左近卫中将才从三位），并且朝定能讨伐关东一切不臣之臣的权力。
六月十二日，就在小田原城内的内应春日家吉和宫木四郎兵卫二人率部袭杀二之丸守将石川源四郎后便迅速打开了侧门准备放上杉军入城。难波田宪次见二之丸的侧门打开后为了保险起见，并不打算一开始就投入太多的兵力去进入二之丸。他就立即令冈部元信和穴泽俊光二人率两千军势先行突入二之丸。
由于二之丸的守将石川源四郎被杀后，剩余的二之丸守军便群龙无首，毫无士气。很快，随着冈部元信和穴泽俊光两部的突入后，守军便四散而逃。冈部元信和穴泽俊光二人便乘势夺取了二之丸，派人通知难波田宪次，二之丸侧门的开启并不是陷阱。
得知不是陷阱的难波田宪次随即令朝比奈泰朝率两千军势从正面攻打小田原城的大手门来吸引守军的注意力，自己则是率一万大军迅速进入二之丸，让冈部元信和穴泽俊光二人扩大战果继续对小田原城内各地展开攻击。
很快，本丸里的伊势氏政也得知了二之丸的陷落、三之丸腹背受敌的情况。伊势氏政很想补救一下，但是此时已晚。随着大量的上杉军涌入城内，以老弱病残占很大比例的守军完全支撑不住。紧接着，还没等伊势氏政派出援军去救援三之丸，东之丸和西之丸两地就被朝比奈信置攻落了，守将山角右卫门和上野孙左卫门二人战死。
不到三个时辰，小田原城便只剩下本丸还在伊势氏政的手里。而其他地区全被上杉军所攻占。伊势氏政不愿投降上杉家，便与凤翔院（伊势氏政正室）、瑞溪院（伊势氏政生母）等家眷还有御马廻众的今井源太郎、今井雅乐助等在本丸大广间内自害。立足关东四代的后北条氏正式灭亡。